1.     INTRODUÇÃO

As infecções hospitalares são desencadeadas por microrganismos oportunistas, e dentre eles, ganha destaque a Klebsiella pneumoniae, que atualmente, leva ao óbito cerca de 5,8 milhões de pessoas por complicações geradas em consequência desta infecção nosocomial (SOUZA et al., 2020).

As infecções causadas por elas foram identificadas há mais de 10 anos, e assim se tornaram um dos maiores problemas de saúde pública e são conhecidas mundialmente pela sua ampla resistência bacteriana (ARNOLD et al., 2011).

Infecções causadas pela Klebsiella ocorrem na maioria das vezes em pacientes nosocomiais com sistema imunológico debilitado. Entre as doenças que podem ocorrer cita- se: infecções do trato urinário, de feridas, bacteremia, pneumonia, enterite, meningite e sepse. Na década passada, foram descritas enzimas que hidrolisam os carbapenêmicos, que inativam os subgrupos das penicilinas, cefalosporina e monobactâmicos, e foram isoladas inicialmente em Klebsiella pneumoniae, e por isso denominadas Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) (SMITH et al., 2001).

A KPC é disseminada facilmente por possui uma grande capacidade de transferência de material genético já que possui genes de resistência localizados no plasmídeo (SCHENKEL, 2009). Sua fácil disseminação em ambiente hospitalar, bem como, os surtos provocados por ela, são de difícil controle e geram uma grande preocupação levando a mortalidade de muitos pacientes (COTRIM; ROCHA; FERREIRA, 2011).

Dentre os fatores que estão envolvidos na disseminação desses patógenos multirresistentes, inclui o uso abusivo de antibióticos, procedimentos invasivos, técnica inadequada ou ausência de higiene de mãos e a falta de rotina na desinfecção de superfícies (SILVEIRA et al., 2006), tornando-o necessário, a conscientização da população frente aos seus riscos e os principais cuidados que deve-se tomar para minimizar a propagação desta bactéria.

Desta forma, o objetivo deste trabalho foi apresentar aspectos microbiológicos, clínicos, prevenção, diagnóstico laboratorial e tratamento aplicado, e ainda mecanismos de resistência da KPC. A revisão de literatura teve aprovação junto ao Comitê de Ética e Pesquisa sob o parecer 90/2021, e teve como banco de dados: Scielo, Medline, Google Acadêmico, Lilacs, além de sites específicos, utilizando os materiais datados de 2000 a 2021.

2.     REVISÃO DE LITERATURA

2.1  Aspectos microbiológicos

A Klebsiella pneumoniae é uma bactéria Gram-negativa, pertencente à família Enterobacteriaceae, imóvel, geralmente encapsulada, não esporulada, com morfologia bacilar, e o tamanho varia de 0,3 a 1 μ de diâmetro e 0,6 a 6μ de comprimento (ALENCAR et al., 2016). Apresenta melhor crescimento em condições aeróbias, mesmo classificadas como anaeróbias facultativas, com temperatura ideal de 37°C e com pH ótimo para crescimento de 7. São pouco exigentes na questão nutricional e utiliza o citrato como única fonte de carbono (NUNES, 2017).

O gênero Klebsiella sp pode ser encontrado em vários ambientes, tais como: água, solos, plantas e esgotos. Entretanto, a K. pneumoniae coloniza o trato gastrointestinal e pode ser considerado um microrganismo saprófito da microbiota humana, tornando-se um patógeno oportunista (TRIPATHY et al., 2014).

Além do mais, a presença da K. pneumoniae na orofaringe de pessoas saudáveis pode ocorrer em até 6% dos casos, no entanto sua prevalência ocorre em pessoas hospitalizadas, podendo chegar até 20% dos casos, uma vez que este grupo se apresenta mais debilitado (KONEMAN et al., 2010).

A K. pneumoniae são seres procariontes  pertencente ao Reino Monera e apresentam diversos fatores de virulência que colaboram para sua permanência em hospedeiros e no ambiente, como a cápsula polissacarídica (CPS), onde está acoplado os antígenos, que permite a diferenciação de até 77 sorotipos (BATISTA, 2020).

A CPS é composta por camadas de polissacarídeos ligados à superfície celular bacteriana, e é responsável em conferir resistência a fagocitose, “escondendo” os componentes da parede bacteriana que são ativadores do sistema imune. Desta forma, as células fagocitárias são impossibilitadas de se aderirem à cápsula polissacarídica porque contém características químicas que impedem a adesão, inibindo compostos do sistema complemento (CRESS et al., 2013).

A cápsula polissacarídica também se destaca por possuir o antígeno K, que possui a função de proteção contra fatores bactericidas do soro humano e também apresenta a capacidade de anular a expressão de β-defensinas secretadas pelo epitélio do sistema respiratório inviabilizando a ação de peptídeos antimicrobianos (MORANTA et al., 2010, LLOBET et al., 2008).

Além da CPS, o microrganismo também possui receptores específicos em sua parede celular que atuam como sítios de ligação a superfícies, possibilitando a formação de biofilmes que se aderem a diferentes superfícies, sendo essencial para adesão ao epitélio do trato urinário e respiratório, onde desencadeia doenças, como pneumonia (CAMPOS et al., 2004; CRESS et al., 2013).

Outra estrutura de extrema importância para adesão das células aos hospedeiros, são as fimbrias, fundamentais na colonização do hospedeiro mediando a ligação com os receptores dos tecidos e consequente adesão epitelial (ROSEN et al., 2008). Elas são responsáveis ao poder de infecção urinária quando ligadas ao epitélio e pela ligação às células endoteliais e epiteliais respiratórias (SAHLY et al., 2008).

Dentre os principais mecanismos de sobrevivência da bactéria, destaca-se a capacidade de produção da enzima carbapenemase, cuja qual é responsável pela hidrólise dos antibióticos utilizados na clínica médica, como as penicilinas, cefalosporinas, monobactam e carbapenens (ANVISA, 2013).

A definição K. pneumoniae produtora de carbapenemase (KPC) surgiu pelos primeiros achados entre os anos de 2001 e 2003 (SANTOS, 2007), e atualmente, o gasto médio anual para os microrganismos multirresistentes é de aproximadamente U$ 45 bilhões, sendo considerado além de um sério problema de saúde pública, um grave problema financeiro (SANTOS; SECOLI, 2019).

2.2  Aspectos clínicos

A K. pneumoniae é uma das maiores causadoras de infecções oportunistas relacionadas à assistência à saúde, em meio ambiente comunitário e hospitalar; e devido a mudança na sensibilidade de antibióticos, o número de surtos hospitalares causados por esta bactéria é cada vez maior (MARRA, 2002).

O paciente infectado pela K. pneumoniae pode apresentar sinais clínicos como febre, taquicardia, e em casos graves, piora respiratória, hipotensão, inchaço e falência múltipla de órgãos. A bactéria, em relação aos sítios de infecção, pode adentrar o trato urinário, infecção na corrente sanguínea e desencadear pneumonia relacionada à ventilação mecânica. Há relatos de outros sítios de colonização, tais como como pele, mucosas e secreções, além da presença de pacientes assintomáticos (OLIVEIRA, 2010).

A transmissão ocorre por meio do contato direto com secreção ou excreção de pacientes infectados e colonizados pela K. pneumoniae. A principal forma de disseminação é por meio das mãos contaminadas de profissionais da saúde, devido a mal higienização. Apresentam maior probabilidade de serem infectados pela K. pneumoniae, pacientes hospitalizados com sistema imune debilitado, que fazem uso de cateter, sonda e ventilação mecânica (SEGATTO, 2010).

Segundo estudos de Batista (2020), onde o mesmo realizou a pesquisa de K.pneumoniae em ambiente hospitalar, o autor infere que foi isolado cerca de 200 amostras positivas, oriundas de swab retal, seguidos de amostras urinárias, respiratórias e de corrente sanguínea, incluindo dispositivos invasivos associados (cateter). Destas, 55% dos isolados eram provenientes de pacientes do sexo masculino, enquanto 45% foram isolados de pacientes do sexo feminino.

Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) revelam que aproximadamente 234 milhões de indivíduos realizam procedimentos hospitalares por ano, destes um milhão morre em consequência de infecções hospitalares e sete milhões passam por complicações (BARCELLOS et al., 2018).

A taxa de letalidade no Brasil por infecções nosocomiais ligadas a K. pneumoniae em recém-nascidos já atingiu 50% dos pacientes infectados e em pacientes em UTI, a taxa já foi superior a 73% (PERNA et al., 2015). Em casos isolados de bacteremias, a K. pneumoniae é o terceiro microrganismo em pacientes internados em UTIs e mais de 35% das cepas isoladas são resistentes às cefalosporinas e 25% aos carbapenêmicos (FORTALEZA et al., 2014).

2.3  Mecanismos de resistência da KPC

Por apresentar uma vasta gama de resistência frente aos antibióticos, estudos foram realizados para compreender os principais mecanismos de resistência da KPC, sendo eles: sistemas de bomba de efluxo, diminuição da permeabilidade celular e a produção de β-lactamases (DRAWZ & BONOMO, 2010).

O mecanismo de bombas de efluxo são proteínas transmembrana com a capacidade de transportar moléculas para o exterior das células e a especificidade do antibiótico pode variar de acordo com as mesmas. Caracterizado pelo bombeamento ativo de antimicrobianos do meio intracelular para o extracelular da bactéria, este mecanismo gera uma resistência bacteriana a determinados antimicrobianos (PIDDOCK, 2006).

A permeabilidade constitui uma propriedade da membrana celular externa de lipopolissacarídeo das bactérias Gram-negativas, e quando há uma diminuição deste fato, as porinas que são responsáveis em transportar substâncias para espaço periplasmático (interior da célula), não realiza seu papel, e o antimicrobiano geralmente não se difunde, criando a resistência (LIVERMORE; WOODFORD, 2006).

Os principais antimicrobianos utilizados na clínica médica são pertencentes a classe dos β-lactâmicos, pois apresenta baixa toxicidade e amplo espectro, conforme demonstrado na Tabela I.

Tabela I. Principais antibióticos pertencentes a classe Betalactâmicos

Fonte: Batista (2020).

O principal ativo dos antibióticos pertencentes a penicilina (benzilpenicilina, ampicilina, oxacilina, amoxicilina) se dá pela presença do anel β-lactâmico. O anel β-lactâmico é responsável por sua atividade ao ligar-se ao sítio ativo na célula bacteriana, e para que tenha sua função, a estrutura tem que se ligar a outro radical, geralmente outro anel. Os radicais e a estrutura formada pelos dois anéis básicos classificam os β-lactâmicos em penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos (KONG et al., 2010).

Entretanto, as enzimas β-lactamases constituem um grupo diverso de enzimas, que tem em comum a capacidade de hidrolisar o anel β-lactâmico, tornando o antimicrobiano inativo e impedindo que este apresente atividade sobre enzimas que atuam na síntese da parede celular bacteriana. Essas enzimas inicialmente acilam os β-lactâmicos e a seguir atuam hidrolisando-os (AIRES, 2017).

Porém, algumas cepas de KPC podem apresentar espectro estendido, as chamadas de betalactamase de amplo espectro (ESBL’s). Além de hidrolisarem apenas o anel betalactâmico, elas são capazes de hidrolisar também o sítio alvo de ligação da cefalosporinas de terceira geração e dos monobactâmicos como, por exemplo, o aztreonam. Ou seja, elas são capazes de inativarem todos os antimicrobianos pertencentes a classe dos β-lactâmicos diminuindo a habilidade destes de alcançarem o sítio ativo (PATERSON; BONOMO, 2005).

Com a ampliação de amostras produtoras de ESBL, os antibióticos carbapenêmicos passaram a ser utilizados para tratamento, pois apresentam amplo espectro de ação e maior estabilidade. Com a grande utilização destes antimicrobianos, começaram a surgir amostras apresentando resistência. A resistência aos carbapenêmicos pode ser mediada por diferentes mecanismos, como já demonstrado, entretanto a produção de carbapenemases (beta- lactamases com atividade sobre carbapenêmicos) é o mecanismo mais importante (QUEENAN; BUSH, 2007).

A K. pneumoniae apresenta grande capacidade de acumular e de transferir genes de resistência, assim como o gene BlaKPC, responsável pela síntese da enzima KPC. Esse gene está instalado nos plasmídeos extracromossomais e podem ser deslocados durante a replicação bacteriana, favorecendo assim a disseminação de cepas multirresistentes no ambiente comunitário e hospitalar (DIENSTMANN, 2010).

A resistência bacteriana se resume aos microrganismos capazes de se multiplicar e crescer mesmo com a presença de antibióticos. Este mecanismo se dá pela lei da sobrevivência do mais apto, onde a bactéria cria mecanismos de resistência para se adaptar a diversos meios. O principal fator para a resistência bacteriana se dá ao fato do uso indiscriminado de antimicrobianos pela população, pois, até o ano de 2009, esses medicamentos eram vendidos livremente, ou seja a população se auto medicava sem pedido médico, agravando os quadros de resistência (QUEIROZ et al., 2011).

2.4  Diagnóstico laboratorial

A K. pneumoniae apresenta características bioquímicas que auxiliam sua identificação, tais como: fermentação da glicose, reação de oxidase negativa, nitrato reduzido, citrato e indol negativos, lisina positiva, tríplice açúcar ferro (TSI) positivo com produção de gás, ornitina negativa, metaboliza a lactose, e também hidrolisa a uréia (KONEMAN et al., 2001).

Em plaqueamento sólido, a bactéria é capaz de desenvolver colônias grandes e gomosas quando cultivadas em meio de cultura com todos os nutrientes necessários. Produz colônias rosadas, com aparência luminosa e de consistência mucoide, quando inoculada no ágar MacConkey (KONEMAN et al., 2001).

Além das técnicas microbiológicas apresentadas anteriormente, também existem várias outras técnicas para identificação da KPC, tais como: disco de difusão, E-test, teste de Hodge modificado e o PCR para a pesquisa do gene Bla KPC (este último, utilizado para identificação das KPC) (CUNHA, 2014).

No teste de disco de difusão, a bactéria é inoculada e semeada no ágar Muller-Hinton e é adicionado os discos de papel filtro com antimicrobianos em concentrações fixas. As placas são incubadas de 18 - 24h em temperatura de 35°C. Após esse período realiza-se a medição dos halos onde deve-se seguir os critérios estabelecidos para a bactéria pesquisada, e os antibióticos avaliados são classificados como sensíveis, intermediárias ou resistentes, podendo auxiliar na identificação de cepas multirresistentes (ALMEIDA et al., 2012).

O teste de Hodge Modificado (MHT), detecta a produção de enzima carbapenemase em isolados da família Enterobacteriaceae. O teste é realizado a partir da inoculação de um microrganismo na superfície do ágar  Müeller-Hinton, como Escherichia coli não produtora de KPC. As cepas em teste (K. pneumoniae) são semeadas por estrias do centro até a borda da placa e é acrescentado no centro da placa um disco de Ertapenem (10ug) ou outro carbapenêmico, e após é incubado por 24h a 35°C. Se houver crescimento de E. coli em torno da cepa em teste, a enzima que hidrolisa carbapenemase estará presente, ou seja, foi detectada fenotipicamente a presença da enzima KPC (LEE et al., 2003; MATTOS, 2013).

O E-teste é realizado com uma fita plástica contendo em um de seus lados doses decrescentes de antibiótico (Figura 7). A fita é colocada sobre uma placa de ágar semeado com a amostra, e após o período de incubação, observa-se a concentração inibitória mínima (CIM), que é determinada pelo ponto de interseção entre a fita do E-test e a zona de inibição do crescimento do microrganismo (GIRLICH et al., 2013).

Por fim, a reação em cadeia da polimerase (PCR) é o método mais rápido e preciso, pois é sensível e altamente específico. Este teste é feito utilizando iniciadores específicos para identificação dos genes BlaKPC (que codifica a carbapenemase) para a identificação de amostras portadoras dos genes, e podem ser utilizados para isolados de colônias bacterianas ou espécimes clínicos (SANTOS, 2018).

2.5  Tratamento e prevenção

O tratamento para KPC geralmente é realizado através de internação hospitalar com a introdução de antibióticos como Poliximina B, Tigeciclina, Meropenem, Imipenem, Amicacina, sendo alguns por via intravenosa. Existem casos que são tratados com combinação de mais de 4 antibióticos, durante o período 10 a 14 dias, sendo que, durante o período de internação, o paciente deve permanecer isolado para evitar a transmissão para outros pacientes, familiares e profissionais (TURANO, 2012).

O principal combate à K.pneumonie e a KPC é a prevenção, uma vez que este microrganismo é ubíquo, sendo necessário que o corpo clínico e multiprofissional realizem certas medidas e cuidados quanto à higienização das mãos, o uso de EPIs (equipamento de proteção individual), isolamento e limpeza do local com pacientes que estejam com suspeita de contaminação ou contaminados, afim de evitar a disseminação da bactéria (MOREIRA, FREIRE, 2011).

As medidas de prevenção mais relevantes são lavar as mãos com água e sabão, devendo ser realizada de forma correta, e em seguida secá-las em objeto descartável e realizar a desinfecção com álcool em gel. Os locais que apresentam maior probabilidade da presença de KPC, são hospitais e pronto-atendimento, pois são locais que são frequentados por inúmeras pessoas, e por se tratar de uma bactéria altamente resistente a ação de antibióticos (PEREIRA et al., 2020).

As principais recomendações para redução dos casos de bactérias multirresistentes, assim como a KPC, é a promoção ao uso adequado de antimicrobianos, a aplicação de normas que são  destinadas a coibir  as vendas de antimicrobianos sem prescrições e o cumprimento restrito de medidas de prevenção das infecções, como lavar as mãos, sobretudo nos serviços de saúde (BEIRÃO, 2011).

Com o crescimento notório das infecções ocasionadas por KPC, é necessário a criação de políticas públicas de saúde para diminuir a ocorrência de contaminação e mortalidade por esse tipo de bactéria, assim como orientações a respeito da forma de contaminação e as formas de prevenção (FRANCHINI, 2016).

3.      CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os conhecimentos acerca da Klebsiella pneumoniae, bem como os métodos de diagnóstico laboratorial, prevenção e tratamentos são importantes, devido a presença da KPC na comunidade e sua resistência apresentada aos antimicrobianos, em especial os β- lactâmicos. A eliminação do microrganismo é determinante para barrar a disseminação de genes que conferem resistência aos carbapenêmicos, e a relevância do estudo sobre a KPC está relacionada à necessidade de se adotar medidas de limitação de sua disseminação permitindo um melhor controle nos índices de morbidade e mortalidade e nas infecções nosocomiais.

4.      REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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