INFLUÊNCIA DA PROTEÍNA-C REATIVA NAS ALTERAÇÕES DO MÚSCULO CARDÍACO EM INDIVÍDUOS ATIVOS E SEDENTÁRIOS: UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

INFLUENCE OF REACTIVE C-PROTEIN IN HEART MUSCLE CHANGES IN ACTIVE AND SEDENTARY INDIVIDUALS: A LITERATURE REVIEW

 

Bruno Barbosa Rosa¹

Giuliano Roberto da Silva²

Gerusa Dias Siqueira Vilela Terra³

Marcelo Rodrigo Tavares⁴

 

¹Professor Mestre na Universidade José do Rosário Vellano – UNIFENAS, Alfenas, MG; 

 

RESUMO

No Brasil os dados do perfil de mortalidade indicam que as doenças do aparelho circulatório representam a principal causa de morte. Esta revisão objetivou analisar as características históricas dos problemas cardiovasculares, alterações morfológicas e funcionais do tecido cardíaco e buscar correlação com a liberação da proteína-c reativa em indivíduos ativos e sedentários. Foi realizada uma pesquisa nas principais bases de dados eletrônicas, artigos e periódicos da biblioteca da Universidade Jose do Rosário Vellano em Alfenas - MG. Das pesquisas analisadas percebeu-se que em todos os casos de alterações cardíacas ou endoteliais, que influenciam diretamente na hemodinâmica há liberação de proteína-c reativa, pois em respostas a lesão tecidual ou sobrecarga de trabalho, houve extravasamento da PCR. Na sua presença observa-se alterações em nível de células endoteliais e cardíacas, alterando diretamente as funções da mecânica circulatória. Porém os dados analisados não permitem a diferenciação das concentrações em indivíduos ativos e sedentários, visto que o processo de stress, seja ele fisiológico ou patológico, estimula a liberação do marcador estudado. Há a necessidade de estudos experimentais quanto ao estilo de vida e a liberação da PCR, para determinar futuros riscos e alterações teciduais, podendo agir de forma profilática ao desenvolvimento de patologias circulatórias.

Palavras-chave: Proteína-C Reativa; Hipertrofia Ventricular Esquerda; Sedentarismo; Atividade Física.

 

ABSTRACT

In Brazil, the mortality profile data indicate that cardiovascular diseases are the leading cause of death. This review aimed to analyze the historical features of cardiovascular problems, morphological and functional changes of heart tissue and seek correlation with the release of c-reactive protein in active and sedentary individuals. A survey in the major electronic databases was conducted, articles and periodicals in the library of the University Jose do Rosário Vellano in Alfenas - MG. The research analyzed was realized that in all cases of cardiac or endothelial changes, which directly influence the hemodynamic a release of c-reactive protein, as in response to tissue injury or work overload, there was leakage of PCR. In his presence we observe changes in level of endothelial and cardiac cells, directly changing the functions of mechanical circulatory. But the data analyzed do not allow the differentiation of concentrations in active and sedentary individuals, since the stress process, be it physiological or pathological, stimulates the release of the studied marker. There is a need for experimental studies on the lifestyle and the release of PCR to determine future risks and tissue changes and can act prophylactically to the development of circulatory diseases.

Keywords: C-Reactive Protein; Left Ventricular Hypertrophy; Sedentary Lifestyle; Physical Activity.

 

RELATOS EPIDEMIOLÓGICOS

No Brasil os dados do perfil de mortalidade indicam que as doenças do aparelho circulatório representam a principal causa de morte. Desde 1989, esse conjunto de doenças representava a maior causa de morte, com 28% dos óbitos, indicando sua importância enquanto problema de saúde pública¹. Segundo a organização mundial da saúde, dentre as doenças do sistema circulatório, como as doenças cardiovasculares e alterações do metabolismo da gordura, que possui grande influência nos problemas ateroscleróticos, vem sendo considerado um problema de saúde pública, na Europa e nos Estados Unidos, durante todo o século. Atualmente, no Brasil, tem contribuído para a taxa de mortalidade e as alterações patológicas que acarretam, muitas vezes irreversíveis, com consequente incapacidade residual². Os principais fatores que contribuem para o desenvolvimento das doenças cardiovasculares são a hipertensão arterial, dislipidemia, a presença de hipertrofia ventricular esquerda, a obesidade, o diabetes mellitus, a aterosclerose e alguns hábitos relacionados ao estilo de vida, como a dieta, consumo de bebidas, tabagismo e o próprio sedentarismo^2,3.  A hipertrofia cardíaca representa um importante processo adaptativo do sistema.

 

EXERCÍCIO FÍSICO

A aquisição de hábitos regulares de exercícios físicos implica importantes adaptações autonômicas e hemodinâmicas que irão influenciar o sistema cardiovascular, com a finalidade de manutenção da homeostasia celular diante do incremento das demandas metabólicas. Ocorre aumento no debito cardíaco, aumento na relação ventilação/perfusão, com melhor fornecimento de O₂ para as células ativas e melhora do fluxo sanguíneo local. O processo de treinamento induz a adaptações da pressão arterial sistólica, que possui relação direta com a prática da atividade física, gerado pelo aumento do débito cardíaco. Quanto à pressão arterial diastólica as alterações estão ligadas diretamente com fatores dilatadores do sistema circulatório e representa a eficiência do sistema dilatador no momento da atividade física em questão. A vasodilatação do músculo esquelético diminui a resistência periférica ao fluxo sanguíneo e a vasoconstrição concomitante que ocorre em tecidos não exercitados induzida simpaticamente, compensa a vasodilatação. Consequentemente, a resistência total ao fluxo sanguíneo cai drasticamente quando se inicia os exercícios físicos, com valores do VO₂ máximo aproximado de 75% ⁴.

Diante a prática regular de exercícios físicos, o organismo sofre adaptações cardiovasculares e respiratórias para atender as demandas dos músculos ativos e, a medida que essas adaptações acontecem de maneira sucessiva, geram alterações a nível muscular, possibilitando que o organismo potencialize seu desempenho. Destacam-se também as modificações advindas de melhoras no desempenho fisiológico e metabólico, facilitando o fornecimento de O₂ nos tecidos ativos. Pois, os fatores que contribuem para a redução pressórica após um treinamento físico, estão diretamente relacionados com fatores neurais, hemodinâmicos e humorais⁵.

Durante uma pesquisa de seis a dez anos, com 15.000 indivíduos diplomados de Harvard, constataram que os indivíduos que praticavam exercícios físicos regularmente apresentavam risco 35% menor de desenvolver hipertensão arterial do que os indivíduos sedentários. Em outro estudo dos mesmos autores, seguiram 10.260 diplomados de Harvard por mais de dez anos e constataram uma relação inversa entre a prática de exercício físico e o risco de morte por todas as causas. Observou indivíduos que aderiram a prática de atividades físicas regulares de intensidade moderada a vigorosa e comparou com indivíduos que possuíam um estilo de vida sedentário, observando redução de 23% no risco de morte. Os valores diminuíram mesmo em indivíduos com mais de 40 anos que aumentaram a atividade física através de simples modificações nas atividades ocupacionais ou mesmo recreativas⁶.

 

SEDENTARISMO

O sedentarismo representa um importante fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, já estando bem estabelecida sua contribuição na participação de problemas cardiovasculares e na contribuição dos índices de mortalidade de pessoas inativas. A prevalência de pessoas sedentárias estima-se a 56% nas mulheres e 37% nos homens, na população urbana brasileira⁷.

Dados do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística apontam 80,8% de adultos sedentários. Em uma pesquisa feita em São Paulo, os pesquisadores observaram uma prevalência de 68,7%, quando analisaram os níveis de sedentarismo em adultos da cidade ⁸.

 

O CORAÇÃO

O coração juntamente aos vasos sanguíneos são responsáveis pelo funcionamento do sistema cardiovascular, sendo ele uma bomba aspirante e responsável pela manutenção do metabolismo oxidativo através do fluxo sanguíneo para as mais variadas células do organismo animal, este fluxo obedece a um ritmo característico, que por sua vez possui dois pontos importantes: frequência e força de contração denominadas respectivamente de cronotropismo e inotropismo⁹.

 

Volume Inotrópico

O volume inotrópico é à força de contração cardíaca, e é o fator que altera o desempenho do coração em relação aos valores previstos pelo gradiente de pressão exercido entre o coração e os vasos sanguíneos. Podendo ocorrer de forma positiva ou negativa, quando o desempenho é maior que o previsto é chamado de volume inotrópico positivo e, quando menor que o previsto, volume inotrópico negativo. O volume inotrópico positivo tem por finalidade aumentar a contratilidade miocárdica e o volume da ejeção, possibilitando uma maior eficiência cardíaca. Seu uso foi citado pela primeira vez no papiro de Ebers (1.500 a.C.). No século XVIII foi usado no tratamento da insuficiência cardíaca, mais somente em 1785 Willian Witherring publicou em seu livro “An Acconntof the foxglove and Some of its medical uses with pratical remarks on Dropsy and other diseases”, onde relatou com precisão as ações de inotrópicos positivos⁹.

 

Volume Cronotrópico

O cronotropismo é representado pela frequência cardíaca, e é um dos fatores que alteram o desempenho do coração em relação aos valores previstos pela autorregulação heterométrica. Assim, tem-se que, quando a sístole e diástole ocorrem em uma escala de tempo reduzida, o cronotropismo é positivo e, quando maior a escala de tempo, negativo. A incompetência cronotrópica (falha em utilizar 80% da reserva do volume cronotrópico), isto pode ocorrer por dois fatores, como uma disfunção sinusal propriamente dita ou em uma disfunção das capacidades do sistema nervoso autônomo (comuns no diabetes mellitus e na insuficiência cardíaca congestiva), ou por ação de medicamentos que interferem na resposta cronotrópica ao “stress” fisiológico, gerando bradicardia (p.ex., beta-bloqueadores)¹⁰. A presença de sintomas é variável, isto pode ocorrer somente em situações de exercício e quando estiver em repouso apresentar as funções cardíacas normais⁹.

 

Hipertrofia Ventricular Esquerda

De acordo com um estudo, a HVE representa um conjunto de alterações estruturais decorrentes do aumento no tamanho das células cardíacas (cardiomiócitos), da proliferação de tecido conjuntivo intersticial e da rarefação da microcirculação coronariana¹¹.

O crescimento das células cardíacas, os cardiomiócitos, na hipertrofia ventricular esquerda (HVE) pode ocorrer pela adição de sarcômeros em série, devido à sobrecarga de volume, e também pode ocorrer pela adição de sarcômeros em paralelos, devido à sobrecarga de pressão. Permitindo assim que as células aumentem em comprimento ou em diâmetro, levando à hipertrofia ventricular esquerda excêntrica ou concêntrica, respectivamente^11,12. A hipertrofia é causada por sobrecargas hemodinâmicas, podendo conduzir a uma hipertrofia cardíaca adaptada, também chamada de hipertrofia fisiológica, ou também podendo induzir a uma hipertrofia mal adaptada, também chamada de hipertrofia patológica. A hipertrofia excêntrica é causada pela exposição do organismo a alterações hemodinâmicas momentâneas, como em casos de crescimento cardíaco ocorrente na gestação e em respostas a atividades físicas praticadas regularmente, já a hipertrofia concêntrica é causada por exposição permanente ou longa do organismo a alterações hemodinâmicas, como observada em casos de hipertensão arterial, aterosclerose, dislipidemias, entre outras¹³.

 

Hipertrofia Ventricular Esquerda Excêntrica ou Fisiológica

A influência do exercício físico sobre as alterações morfológicas do miocárdico é motivo frequente de investigações¹⁴. O treinamento físico predominantemente aeróbico, como a natação, quando intenso e prolongado, gera adaptações cardíacas tanto estruturais como funcionais. Estas alterações cardíacas representam uma adaptação benigna que inclui o aumento do volume das câmaras cardíacas ventriculares e espessamento da parede ventricular¹⁵.

A partir dos anos 50 muitos estudos vêm mostrando que o treinamento físico aeróbio está associado com uma redução da incidência de doenças cardiovasculares¹⁶. Esses benefícios têm sido amplamente estudados em modelos experimentais animais sendo constatado tanto em ratos normotensos¹⁷ como hipertensos¹⁵. Uma das principais adaptações fisiológicas do exercício é a hipertrofia ventricular esquerda. Estudos¹⁸, mostraram que o exercício de baixa intensidade (50% VO₂máx) não gera hipertrofia cardíaca e alteração de contratilidade. Já o treinamento desenvolvido de 70 a 85% do VO₂máx leva ao desenvolvimento da hipertrofia cardíaca, também conhecida como “coração de atleta”. O aumento da pré-carga, associado ao aumento da tensão diastólica estimula a hipertrofia cardíaca excêntrica, que é gerada pela adição de sarcômeros em series da câmara cardíaca¹⁹.

Nos últimos anos alguns pesquisadores vêm observando a participação do treinamento físico sobre as estruturas e ação dos peptídeos e seus receptores do sistema renina-angiotensina estão sendo amplamente estudados, contudo, ainda não estão elucidados. Alguns trabalhos indicam que a cardioproteção promovida pelo treinamento físico está diretamente ligada a redução dos níveis de renina plasmática¹⁹ e concentração da Ang II²⁰.

 

Hipertrofia Ventricular Esquerda Concêntrica ou Patológica

Diferente da hipertrofia cardíaca fisiológica onde ocorre o crescimento do miócito cardíaco com a inserção de sarcômeros em série e poucas alterações da matriz intersticial, a hipertrofia cardíaca patológica ou concêntrica, é caracterizada pelo crescimento do miócito cardíaco com inserção de sarcômeros em paralelo e proliferação da matriz intersticial juntamente com a presença de fibrose no tecido cardíaco, que induz a uma disfunção na capacidade de sístole e diástole²¹. O processo de hipertrofia ventricular concêntrica é caracterizado pelo aumento tanto da espessura da parede, quanto da massa ventricular, associado à redução da cavidade ventricular. Essas alterações acontecem por ação do aumento da resistência do sistema circulatório à ejeção ou à sobrecarga de pressão¹⁷.

A quantidade, distribuição e a composição do colágeno que forma o estroma conjuntivo são dependentes da complacência da parede do ventrículo^{22, 23, 24}. As fibras colágenas mais rígidas podem aumentar conforme ocorrer o processo de hipertrofia concêntrica, essa condição provoca deficiências no processo de diástole do miocárdio, induzindo ao surgimento da insuficiência diastólica. No entanto, a hipertrofia provocada pelo exercício traz características de manter íntegra a estrutura do estroma, e não gerando nenhum problema na capacidade funcional do tecido^{25, 26}.

Os motivos que levam ou induzem a hipertrofia ventricular esquerda concêntrica são: estenose aórtica, hipertensão arterial, cardiomiopatias hipertróficas, alteração na relação pressão-volume do ventrículo esquerdo, de forma que qualquer volume diastólico e pressão diastólica ventricular estejam anormalmente elevados²⁷. 

A espessura parietal relativa (EPR) permite uma classificação segundo a geometria ventricular em quatro categorias²⁸:

1) Hipertrofia ventricular concêntrica ou patológica — Parede do ventrículo esquerdo e espessura parietal relativa estão aumentadas;

2) Hipertrofia ventricular excêntrica ou fisiológica — Parede do ventrículo esquerdo  aumentada e espessura parietal relativa íntegra;

3) Remodelamento cardíaco concêntrico — Parede do ventrículo esquerdo íntegra e espessura parietal relativa aumentada;

4) Parede do ventrículo esquerdo e espessura parietal relativa aumentada íntegros.

 

PROTEÍNA-C REATIVA

Por ser um método mais rápido, prático e fácil de determinação da concentração sérica e melhor correlação clínica até então, a proteína-c reativa é um marcador inflamatório de especial interesse^{29, 30}. Vários estudos vêm mostrando a importância e utilização da proteína-c reativa como marcador inflamatório, seja eles como estudos experimentais^31,32, retrospectivos³³, imuno-histopatológicos^34,35, farmacológicos^{36, 37, 38} e não farmacológicas³⁶ vêm sendo apresentados à comunidade científica, afim de apontar novos caminhos tanto para a prevenção  como para o tratamento de doenças com alto índice de mortalidade e morbidade no mundo.

 

Proteína-C Reativa e Disfunção Endotelial

Relatos recentes foram publicados da associação da proteína-c reativa titulada e sinalizadores indiretos de lesão sobre a ativação endotelial (fator de Von Willebrand, molécula de adesão celular vascular-1 [VCAM 1]^{39, 40}. Níveis elevados de PCR-t apresenta relação inversa com a síntese de óxido nítrico basal, os dados foram obtidos através de coleta direta e invasiva em grupos de indivíduos⁴¹. O óxido nítrico possui função cardioprotetora¹¹ e a deficiência nas concentrações podem acarretar em alterações cardiovasculares.

 

Proteína-C Reativa e Extensão da Doença Aterosclerótica

Quando não há presença de lesão miocárdica, altos níveis de PCR-t indicam na maioria das vezes doenças ateroscleróticas, mesmo depois do controle dos fatores de risco^{38, 42}. Níveis elevados de PCR-t em pessoas, aparentemente saudáveis, indicam que elas apresentam risco de desenvolvimento de problema arterial periférico³⁸.

 

Proteína-c Reativa e Gravidade da Doença Cardiovascular

Pesquisas mostram que pacientes com lesão miocárdica advinda do infarto agudo, possuem níveis mais altos de PCR-t e a indicação desse marcador demonstra a extensão da área de necrose miocárdica^{43, 44}. Este marcador também esta relacionado com a mortalidade nos seis primeiros meses, em seguida ao infarto agudo, mesmo após o tratamento do músculo necrosado⁴⁵. A proteína-c reativa titulada em doses acima de 0,2mg/dL esta associada com maior risco de ruptura miocárdica, segundo um estudo³³ que observou 37 pacientes com infarto agudo do miocárdio³³, e confirmada, em estudo prospectivo de 1997, onde estudaram 220 indivíduos infartados³⁸. Em estudos envolvendo pacientes com angina estável e instável^{46, 47, 48}, os níveis elevados PCR-t correlacionaram-se com o risco elevado de eventos coronarianos (infarto agudo do miocárdio, necessidade de angioplastia ou cirurgia de revascularização miocárdica ou morte súbita).

 

Proteína-C Reativa em Indivíduos Ativos

O exercício físico induz várias mudanças nos sistemas fisiológicos, e uma das respostas mais importantes e estudadas quanto aos marcadores de lesão, envolve o aumento da síntese hepática, com aumento concomitante de substâncias marcadoras na corrente sanguínea, das chamadas proteínas de fase aguda⁴⁹. A PCR destaca-se entre elas, juntamente com a a-1-glicoproteina ácida, amilóide sérico A, a-2-microglobulina, haptoglobina, fibrinogênio, transferrina e ceruloplasmina, dentre outras⁵⁰. Cada proteína pode sinalizar situações inflamatórias em tecidos específicos.

As células do sistema imune juntamente a musculatura ativa, o tecido adiposo e as células endoteliais, são responsáveis pela produção e liberação das citocinas⁵¹. Existem dois grupos de citocinas, as de classe pró-inflamatória (IL-1β, TNF-a, IL-6), anti-inflamatória (IL-6, IL-10, IL-4, IL-5, IL-13 e IL-1), e a de classe moduladora da inflamação (IL-6), responsável pela iniciação da inflamação e ativação das vias energéticas para o suporte desse processo⁵¹. Elas têm função de comunicação intercelular, interórgãos e intersistemas⁵², permitindo a participação e informação de diferentes sistemas no processo do trauma em um tecido específico. Além de participar na viabilização da entrada de neutrófilos, monócitos, linfócitos, etc, que participam indiretamente da sinalização em situações de aumento da permeabilidade dos vasos, com concomitante aumento de fluido e proteínas no líquido intra e extracelular⁵². Os microtraumas gerados pelo exercício físico no tecido muscular conseguem sinalizar através das citocinas, outras estruturas ou tecidos, como o cérebro, rins, fígado, endotélio, sistema endócrino e células imunes para promover a cura ou reparação do tecido lesado⁴⁹. A regeneração do tecido danificado ocorre pelo equilíbrio das ações de citocinas pro e anti-inflamatórias⁴⁹.

Uma pesquisa expõe a atenuação na produção e secreção de substâncias marcadoras de inflamação tecidual, dando destaque a proteína-c reativa⁵³, explorando a ação de sua resposta na função anti-inflamatória (IL-6 no músculo estriado esquelético e no sangue) e melhora do poder antioxidante das células^{51, 54}. Já as citocinas IL-1b e TNF-a (Interleucina 1 e Fator de Necrose Tumoral a, respectivamente) tem se mantido inalteradas, ou muitas vezes nem sendo identificadas, sendo dependentes do tipo do exercício, da intensidade e da duração⁵¹. Tem sido pesquisado também na linha de citocinas anti-inflamatórias com ação crônica, o tecido adiposo⁵⁵.

Experimentos têm observado e mostrado que as principais adaptações oriundas do controle inflamatório pelo treinamento físico regular necessitam da mais clareza e aprofundamento, embora existam alguns poucos artigos de revisão na área propondo que essa prática produza um ambiente anti-inflamatório protetor ⁵⁶, ou seja, um aumento na condição orgânica exercida pelo exercício nas condições pró-inflamatória é equilibrado pela ação anti-inflamatória crônica gerada também pelo exercício físico regular, que equilibra a ação, magnitude e duração do processo inflamatório além de proporcionar regeneração tecidual e adaptação⁴⁹.

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Com o desenvolvimento desta pesquisa pode-se analisar a influência da proteína-C reativa em diversas alterações no sistema cardiovascular. Na sua presença observou-se alterações em nível de células endoteliais e cardíacas, alterando diretamente as funções da mecânica circulatória. Porém os dados analisados não permitem a diferenciação das concentrações em indivíduos ativos e sedentários, visto que o processo de stress, seja ele fisiológico ou patológico estimula a liberação do marcador estudado. Ainda há a necessidade de estudos experimentais quanto ao estilo de vida e a liberação da PCR, para determinar futuros riscos e alterações teciduais, podendo agir de forma profilática ao desenvolvimento de patologias circulatórias.

 

REFERÊNCIAS

1. Cervato AM, Mazzilli RN, Martins IS. Dieta habitual e fatores de risco para doenças cardiovasculares. Rev. Saúde Pública 1997; 31(3): 227-35.

2. Carvalho DF, Paiva AA, Melo ASO. Perfil lipídico e estado nutricional do adolescente. Rev Bras. Epidemiol 2007; 10(4): 491-8.

3. Kannel WB. An overview of risk factor for cardiovascular disease. In: Kaplan, NM, Stamler J. Prevention of coronary heart disease: practical management of the risk factors. Washington, DC, W.B. Saunders, 1983.

4. Forjaz CLM, Rezk CC, De Melo CM. Exercício resistido para o paciente hipertenso: indicação ou contra-indicação. Revista Brasileira de Hipertensão 2003; 10: 119-24.

5.  Negrão CE, Monteiro MF, Sobral Filho DC. Aspectos do treinamento físico na prevenção da hipertensão arterial. Revista Hipertensão 2001; 8(3): 117-123.

6.  Paffenbarger Jr, Hyde RT, Wing AL. The association of changes in physical-activity level and other lifestyle characteristics with mortality among men. N Engl J Med 1993; 328: 538-45.

7.  Myers, J. Exercise and cardiovascular health. Circulation 2003; 12(2): 107-25.

8. Mello MT, Fernandes AC, Tufik S. Epidemiological survey of the practice of physical exercise in the general population of São Paulo city - Brazil. Am Coll Spor Med 1998; 5(3): 211-222.

9. Santos LM, Maia JRJF, Tozzetti DS. Agentes inotrópicos e cronotrópicos positivos. Revista Científica Eletrônica de Medicina Veterinária 2008; 6(11): 133-145.

10. Lauer MS. Heart Rate Response in Stress Testing: Clinical Implications. Cur J Rev 2001; 10(5): 311-320.

11. Garcia JAD, Incerpi EK. Factors and Mechanisms Involved in Left Ventricular Hypertrophy and the Anti-Hypertrophic Role of Nitric Oxide. Arq Bras Cardiol 2008; 11(1): 99-109.

12. Kempf T, Wollert KC. Nitric oxide and the enigma of cardiac hypertrophy.  Bioessays 2004; 6: 608-615.

13. Fiorelli AI, Coelho GHB, Oliveira Junior JL. Insuficiência cardíaca e transplante cardíaco. Rev Med (São Paulo) 2008; 87(2): 105-20.

14. Portes LA, Tucci PJF. O Treinamento físico por natação atenua o remodelamento miocárdico e congestão pulmonar em ratas wistar com insuficiência cardíaca secundária a infarto do miocárdio. Arquivo Brasileiro de Cardiologia 2006; 87(1): 147-155.

15. Petkowicz RO. Coração de atleta e morte súbita. Revista da Sociedade de Cardiologia do Rio Grande do Sul 2004;13(01): 209-215.

16. Morris J, Heady J, Raflle P. Coronary heart disease  and physical activity of work. Lancet 1953; 265: 1053-1057.

17. Mill JG, Vassallo DV. Hipertrofia cardíaca. Revista Brasileira de Hipertensão 2001; 8(1): 305-311.

18. Nutter P, Priest R, Fuller E. Endurance training in the rat. Myocardial mechanics and biochemistry. J. Appl. Physiol 1981; (4): 934-40.

19. Zamo FS, Oliveira EM, Krieger EM. Exercise training reduced hypertension and RAS activity but not the cardiac hypertrophy. J Hypertens 2004; 22: 72-79.

20. Braith RW, Welsch MA, Feigenbaum MS. Neuroendocrine activation in heart failure is modified by endurance exercise training. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1170-1175.

21. Schaper J. Effect of multiple ischemic events on human myocardium: an ultrastructural study. Eur Heart J 1998; 9: 141-149.

22. Milanez MC. Efeitos do uso de captopril sobre o conteúdo de colágeno cardíaco e em parâmetros ponderais e hemodinâmicos após infarto do miocárdio em ratos. [Dissertação]. Espírito Santo (ES): Universidade Federal do Espírito Santo; 1995.

23. Saraiva JFK. Doença cardíaca hipertensiva: da hipetrofia à insuficiência cardíaca. Hiper-Ativo 1997; 2: 102-14.

24. Frimm CC. Disfunção sistólica e diastólica na hipertensão arterial sistêmica com hipertrofia ventricular esquerda. Hiper-Ativo 1998; 3: 189-94.

25. Weber KT, Brilla CG, Janicki JS. Myocardial remodeling and pathological hypertrophy. Hospital Practice 1991; 26: 73- 80.

26. Woodwiss AJ, Oosthuyse T, Norton GR. Reduced cardiac stiffness following exercise is associated with preserved myocardial collagen characteristics in the rat. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 1998; 78: 148-54.

27. Gidh-Jain M, Huang B, Jain P. Differential expression of voltage- gated k⁺ channel genes in left ventricular remodeled myocardium experimental myocardial infarction. Circ Res 1996; 79: 669-675.

28. Ganau A, Devereux R, Roman M. Patterns of Left Ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 1550-60.

29. Koenig W, Sund M, Fröhlich M. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men. Circulation 1999; 9(3): 93-101.

30. Lagrand WK, Visser CA, Hermens WT.  C-reactive protein as a cardiovascular risk factor, more than an epiphenomenon? Circulation 1999; 9(3): 122-134.

31.  Sjöberg AP, Trouw LA, Mcgrath FDG. Regulation of Complement Activation by C-Reactive Protein: Targeting of the Inhibitory Activity of C4b-Binding Protein. J Immunol 2006; 176: 7612-7620.

32.  Sinisalo J, Paronen J, Mattila KJ. Relation of inflamation to vascular function in patients with coronary heart disease. Atherosclerosis 2000; 15(4): 222-237.

33.  Ueda S, Ikeda U, Yamamoto K. C-reactive protein as a predictor of cardiac rupture after myocardial infarction. Am Heart J 1996; 131: 857-60.

34. Lagrand WK, Niessen JWM, Wolbink GJ. C-reactive protein colocalizes with complement in human hearts during acute myocardial infarction. Circulation 1997; 7(4): 87-94.

35. Torzerwski J, Torzewski M, Bowyer DE. C-reactive protein frequently colocalizes with the terminal complement complex in the intima of early atherosclerotic lesions of human coronary arteries. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 17(5): 301-310.

36. Ikonomidis I, Andreotti F, Economou E. Increased proinflammatory Cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin. Circulation 1999; 9(3): 47-55.

37. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336: 973-9.

38. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation 1998; 8(2): 425-428.

39. Schalkwijk CG, Poland DC, Van DIJK. Plasma concentrations of C-reactive protein is increased in type –1 diabetic patients without without clinical macro angiopathy and correlates with markers of endothelial dysfunction: evidence for chronic inflammation. Diabetologia 1999; 42: 351-7.

40. Yudkin JS, Stehower SCA, Emeis JJ. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance, and endothelial dysfunction- a potential role for cytokines originating from adipose tissue? Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 972-8.

41. Cleland SJ, Sattar N, Petrie JR. Endothelial Dysfunction as a possible lynk between C-reactive protein levels and cardiovascular disease. Clinical Science 2000; 98: 531-5.

42. Heinrich PC, Castell JV, Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response. Biochem J 1990; 265: 621-36.

43. De Beer FC, Hind CRK, Allan RM. Measurement of C-reactive protein concentration in myocardial ischaemia and infarction. Br Heart J 1982; 47: 239-43.

44. Pietilä KO, Harmoine AP; Hermens WP. Serum C-reactive protein and infarct size in myocardial infarct patients with a closed versus na open infarct related coronary artery after thrombolytic therapy. Eur Heart J 1993; 14: 915-19.

45. Pietilä KO, Harmoinen AP, Jokiniitty J. Serum C-reactive protein concentration in acute myocardial infarction and its relationship to mortality during 24 months of follow-up in patients under thrombolytic treatment. Eur Heart J 1996; 17: 1345-9.

46. Haverkate F, Thompson SG, Pyke SDM. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. Lancet 1997; 349: 462-6.

47. Toss H, Lindahl B, Siegbahn A. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. Circulation 1997; 1997; 7(4): 10-20.

48. Berk BC, Vekshtein V, Gordon HM. Angiotensin II-stimulated protein synthesis in cultured vascular smooth muscle cells. Hypertension 1989; 13(4): 99-111.

49. Smith LL. Tissue trauma: the underlying cause of overtraining syndrome? J Strength Cond Res 2004; 18: 185-193.

50.  Moshage H. Cytokines and the hepatic acute phase response. J Pathol 1997; 181: 257-66.

51. Pedersen AMW, Pedersen BK. The anti-inflammatory effect of exercise. J Appl Physiol 2005; 98: 1154-62.

52. Moldoveanu AI, Shephard RJ, Shek PN. The cytokine response to physical activity and training. Sports Med 2001; 31: 115-44.

53. Kasapis C, Thompson PD. The effects of physical activity on serum C-reactive protein and inflammatory markers: a systematic review. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1563-9.

54. Urso ML, Clarkson PM. Oxidative stress, exercise, and antioxidant supplementation. Toxicology 2003; 7(3): 189-197.

55. Gielen S, Adams V, Winkler SM. Anti-Inflammatory Effects of Exercise Training in the Skeletal Muscle of Patients With Chronic Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology 2003; 42(5): 411-421.

56. Gleeson M, Bishop NC, Stensel DJ. The anti-inflammatory effects of exercise:  mechanisms and mplications for the prevention and treatment of disease.  Nature reviews, immunology 2011; 11: 366-372.